我今年测了抗缪勒氏管激素值是医生说卵巢很差要人工授精，这么严重？怎么引起？有别的法吗？

试管婴儿技术虽然已经广泛应用，但低反应卵巢的问题一直困扰着许多希望成为父母的人们。你有没有想过，是否有一种方法可以提高这些困难病例的成功率，为他们带来希望？

就在2023年7月18日，发表在国际一流生殖医学期刊《Reproductive Biology and Endocrinology》的系统综述，就在为我们揭示这个答案！这是一项最新的荟萃分析，系统梳理卵巢低反应主要辅助治疗的最新证据。

无论你是临床医生，还是准备备孕的准妈妈，当你面对选择不同辅助治疗方案时，这篇研究可以为你提供清晰的方向，指引你的临床选择，从而提高生育成功的机会。话不多说，全文请收下。

前言

不孕症是一种常见的生殖疾病。尽管全球范围内进行了大量的体外受精和胚胎移植（IVF-ET）技术，临床妊娠率仅为30%至40% 。在控制性卵巢刺激（COS）过程中，卵巢反应不佳（POR）的发生率约为9%至24%，且比例不断增加。研究显示，POR患者在反复IVF-ET周期中的累计妊娠率仅为10%至20%，严重影响患者的生活质量，并需要大量医疗资源。

POR是卵巢对外源性促性腺激素刺激反应降低的病理状况，主要表现为获得成熟卵子数量和质量减少，可移植胚胎数量减少。目前有40多个标准用于定义POR，但尚未达成共识。2011年，欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）提出了博洛尼亚标准。在随后的大多数研究中，博洛尼亚标准被广泛用于定义POR。几十年来，现代医学采取了多种干预措施来改善POR患者IVF的结果，但效果并不理想。例如，增加促性腺激素的使用并未导致更高的妊娠率。GnRH类似物在获得的卵子数量和临床妊娠率之间没有明显差异。POR患者未能从自然周期IVF中获益，累计活产率每位患者不超过8%。因此，在COS前进行一些药物干预已成为增强外源性促性腺激素效应、改善卵子数量和质量的重要途径。常用的辅助干预措施包括重组LH、来曲唑、脱氢表雄酮、睾酮、生长激素、克罗米芬、雌二醇、hCG、克罗米芬和阿司匹林等。

以前的研究直接比较了POR的辅助治疗策略的疗效和安全性。然而，传统的元分析只能比较直接证据，无法确定对于POR患者最有效的治疗措施。网络元分析（NMA）可以在统计模型中比较多种治疗措施的直接和间接证据。在2020年，一项涉及19个随机对照试验（RCTs）和2677名POR患者的NMA评估了多种辅助治疗策略对IVF中的妊娠率的影响。结果显示，在伴有辅助DHEA、辅酶Q10和GH的COS方案中，实现妊娠的临床效果更好，并且需要更低剂量的促性腺激素来促排卵。在这里，我们提出了另一种辅助治疗措施——经皮电针刺激（TEAS）。TEAS使用低频脉冲电流通过附着在穴位上的电极产生电刺激，与传统针刺相比，这是一种非侵入性、无痛和安全的治疗技术，通常用于改善IVF-ET的妊娠结果。

目前，随机对照试验不断增加，支持这些辅助治疗的科学证据存在争议，需要进行更新。因此，本研究选择了四种辅助治疗策略进行NMA分析：DHEA、辅酶Q10、GH和TEAS；其中DHEA、辅酶Q10和GH是基于之前的证据。我们试图通过NMA分析直接和间接证据，确定对当前POR患者最佳的辅助治疗策略，并提供基于证据的支持。

方法研究设计和受试者

本手稿的方案已提前在PROSPERO平台上注册（CRD42019147503）。我们将根据《优先报告系统评价和Meta分析的项目》（PRISMA）的要求报告文献。为了获得直接数据，只有已发表的随机对照试验，且具有完整文本的文献被纳入本研究。受试者是正在进行IVF-ET并且严格按照博洛尼亚标准定义的POR患者。博洛尼亚标准包括：（a）高龄孕产妇（≥ 40岁）或其他任何POR风险因素；（b）先前有POR经历（在常规刺激方案下获得≤ 3个卵子）；（c）卵巢储备试验异常（即AFC 5–7个卵泡或AMH 0.5–1.1 ng/ml）。只要满足上述三个特征中的至少两个，即可诊断为POR。如果在最大卵巢刺激方案下经历两个周期后出现POR，也可直接诊断为POR。

干预措施

DHEA、辅酶Q10、GH和TEAS作为实验组的辅助治疗疗法，均可与COS方案结合使用。每个RCT中的药物剂量、药物类型、穴位选择、频率、波形和周期没有限制。对于相同治疗的不同剂量、穴位或持续时间的比较，或在同一组中使用两种或更多辅助治疗的情况将被排除。

结果

主要结果为临床妊娠率；次要结果包括：（1）胚胎植入率；（2）优质胚胎率；（3）周期取消率；（4）活产率；以及（5）获取的卵子数量。符合条件的RCTs至少包括主要结果的临床妊娠率，否则将被排除在外。临床妊娠被定义为使用超声检查出现妊娠囊或胎儿心跳。

搜索策略

PubMed、Embase、Cochrane图书馆以及中国的四个数据库（CNKI、万方、VIP和SinoMed）在2022年7月30日之前进行了系统搜索，没有语言限制。在文献搜索中同时使用了MeSH词和文本词以识别潜在的RCTs，根据不同的数据库进行了调整（附录表S1）。此外，我们还手动搜索了相关参考文献以确定其他符合条件的研究。

研究选择和数据提取

两位评审员根据搜索策略独立地搜索和筛选文献。在检索数据之前，生殖专家讨论了有争议的RCT，确定是否最终纳入分析。然后，两位评审员根据标准化表格独立地提取了每个RCT的基本特征，包括第一作者、出版年份、语言、样本量、年龄、诊断标准、干预详情和结果。上述所有差异都经过讨论，两人达成了一致意见。任何分歧由第三位评审员解决。

风险偏倚质量评估

两位评审员使用Cochrane手册评估每个偏倚风险（RoB）。评估包括随机序列生成、分配隐藏、参与者和工作人员的盲法、结果评估的盲法、不完整的结果数据、选择性报告和其他偏倚。每个领域分为低风险、高风险或不清楚的风险。任何差异由第三位评审员决定。

数据综合和统计分析

使用Stata15.1进行NMA分析，二元数据使用比值比（OR）和95%置信区间（95% CI），连续数据使用加权平均差（WMD）和95% CI。网络图用于显示不同研究间不同干预的直接比较结果。网络图中节点的大小代表干预的样本量，节点之间的线条粗细表示两个干预之间直接比较的RCTs数量。然后，评估全局和局部不一致性（节点分割法）。如果P 0.05，表明直接和间接比较的效应大小估计之间没有显著差异，将使用一致性模型。我们使用累积排名曲线下面积（SUCRA）为每个结果提供累积排名的聚合度量，结果以百分比呈现。对于直接数据，使用随机效应模型进行成对元分析，并将OR值转化为所需的治疗次数（NNT），以考虑临床妊娠率、胚胎植入率、优质胚胎率、周期取消率和活产率。最后，使用调整后的比较漏斗图评估小样本研究的影响。

结果研究选择和特征

从7个数据库检索到1052篇文献，排除了189篇重复文献以及811篇通过标题和摘要筛选后的文献。在进一步阅读全文后，最终纳入了16个随机对照试验（RCTs）。所有16个RCT均为单中心研究，其中11个在中国，3个在埃及，另外两个分别在伊朗和韩国。单个RCT的样本量范围为38至821名，所有研究均使用博洛尼亚诊断标准来定义POR。这16个RCT包括2323名接受IVF的POR患者，随机分配接受四种不同辅助治疗，包括DHEA、GH、辅酶Q10和TEAS。对照组是COS方案。

偏倚风险

对16个RCT的偏倚风险进行了评估。在随机序列生成方面，13个RCT（81.2％）的偏倚风险较低。在分配隐藏方面，有6个RCT（37.5％）的偏倚风险较低。然而，只有4个RCT（25％）在与盲法相关的两项评估中的偏倚风险较低。所有研究在数据完整性和选择性报告方面的偏倚风险较低。

网络元分析结果

主要结果：临床妊娠率

共有16个RCT（2323名参与者）报告了临床妊娠率。网络图示例见图2A。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。与对照组相比，辅酶Q10（OR 2.22，95％CI：1.05至4.71）和DHEA（OR 1.92，95％CI：1.16至3.16）在改善临床妊娠率方面表现出明显优势。辅酶Q10、DHEA、GH、TEAS和对照的SUCRA值分别为75％、69％、49.8％、49.7％和6.5％。

不同辅助策略临床妊娠率比较（累积排名曲线下面积

次要结果：胚胎植入率

有8个RCT（773名参与者）报告了胚胎植入率。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。与对照组相比，DHEA（OR 2.80，95％CI：1.41至5.57）和GH（OR 1.60，95％CI：1.09至2.36）可以更好地改善胚胎植入率。DHEA、GH、TEAS和对照的SUCRA值分别为87.1％、57.1％、53.8％和8％。

次要结果：优质胚胎率

共有7个涉及650名参与者的RCT被纳入优质胚胎率的网络元分析中。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。与对照组相比，DHEA（OR 2.01，95％CI：1.07至3.78）与更高的优质胚胎率相关联。DHEA、GH、TEAS和对照的SUCRA值分别为88.1％、60.1％、53.1％和16％。基于直接数据进行的成对元分析结果与网格元分析的结果基本一致。

次要结果：周期取消率

有7个RCT（771名参与者）探讨了辅助治疗对周期取消率的影响。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。与对照组相比，DHEA、GH、辅酶Q10和TEAS这四种辅助措施在减少周期取消率方面没有明显优势。GH、辅酶Q10、DHEA、TEAS和对照的SUCRA值分别为81.0％、69.9％、49.5％、30.9％和18.8％。最后，基于直接数据进行的成对元分析结果也与上述结果相同。

次要结果：活产率

共有5个RCT（1263名参与者）参与了活产率的研究。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。辅酶Q10（OR 2.36，95％CI：1.07至5.38）可以有效改善活产率。辅酶Q10、GH、对照和DHEA的SUCRA值分别为89.9％、63.6％、23.8％和22.7％。

次要结果：获取的卵子数量

关于四种辅助干预对获取的卵子数量的影响，共有10个RCT涉及949名参与者。由于缺乏不一致的资源，我们使用了一致性模型。与对照组相比，网络元分析结果显示，DHEA（WMD 1.63，95％CI：0.34至2.92）、GH（WMD 1.50，95％CI：0.61至2.39）、辅酶Q10（WMD 1.34，95％CI：0.64至1.99）和TEAS（WMD 1.04，95％CI：0.24至3.02）四种辅助措施都可以增加获取的卵子数量（附表S13）。DHEA、GH、辅酶Q10、TEAS和对照的SUCRA值分别为72.2％、67.6％、59％、47.5％和3.7％。

讨论主要结果的讨论

为了改善POR患者的IVF妊娠结果，并确定最佳的辅助治疗策略，我们试图更新临床证据。在本研究中，我们对辅酶Q10、DHEA、GH、TEAS和传统COS方案进行了间接和直接比较，评估了生殖医学领域最关注的几个临床结果，发现：

辅酶Q10在改善临床妊娠率和活产率方面明显优于DHEA、GH、TEAS和对照组；

DHEA在提高胚胎植入率、优质胚胎率和获取的卵子数量方面表现出更大的优势；

这些辅助治疗措施在减少周期取消率方面没有显著效果；

在大多数汇总结果中，TEAS的效果似乎优于对照组，但在四种辅助治疗中效果似乎最差。

受博洛尼亚标准限制，本研究仅纳入了一项以辅酶Q10作为辅助治疗的RCT 。所获得的数据分析显示，辅酶Q10治疗的活产率最高（89.9%），其次是临床妊娠率（75%）。作为一种抗氧化剂，辅酶Q10已被用于改善不孕不育结果，与增加临床妊娠率（CPR）相关，尽管先前证据的质量仍然较低。与我们的结果一致，一项系统综述显示，辅酶Q10补充显着增加了患有POR和PCOS的女性的临床妊娠率。此外，我们的研究结果显示，辅酶Q10是四种辅助治疗中唯一在改善活产率方面具有统计学意义的干预措施。尽管临床证据有限，但辅酶Q10在POR患者辅助治疗策略中具有潜在的应用前景。当然，这些结果需要通过进一步设计良好、参与人数众多的前瞻性RCT来确认。

本次荟萃分析纳入了使用DHEA作为POR辅助治疗的五个RCT。DHEA的辅助治疗对各种妊娠结果产生了显著影响。我们的结果显示，在提高胚胎植入率、优质胚胎率和获取的卵子数量方面，DHEA产生了更好的临床效果。该研究暗示，接受DHEA治疗的POR患者，在进行IVF后改善了早期妊娠的情况，这似乎意味着间接提高了临床妊娠率。在一些直接比较的证据中，DHEA补充对于DOR或POR患者接受IVF/ICSI的女性具有积极作用，它可以改善卵泡成熟的卵巢环境。与安慰剂或未接受治疗的女性相比，使用DHEA提高了活产率和正在进行的妊娠率，增加了3-14％；其机制是通过对卵巢基质细胞和卵巢基质表达的雄激素受体的影响，它还增加了卵泡腔的数量和AMH水平，从而增加了卵巢储备。相反，有几项研究表明，DHEA的使用与更高的临床妊娠率无关，尽管有些学者认为需要进行大规模的确认性研究，以证明DHEA的疗效，然后才能推荐其常规使用。尽管我们支持Gleicher和Barad的观点，但在可用证据不足的情况下，是否可以补充使用DHEA来增强适合POR患者的外源性促性腺激素效果，以改善卵巢储备和潜在的妊娠结果，需要进一步的证据支持。

GH已被广泛用于治疗不孕症，特别是对于POR患者，其基础是基于动物和人类的数据。GH可能会增加卵巢中胰岛素样生长因子1（IGF-1）的产生。据认为，IGF-1在调节卵巢功能方面起着重要作用，可以促进卵泡发育，改善卵母细胞质量，促进雌激素的产生和卵母细胞成熟。多个荟萃分析的结果确认了GH对临床结果的有益影响，包括增加获取的卵子数量、MII卵子数量和可移植胚胎数量，从而提高临床妊娠率和活产率。同时，周期取消率和POR患者的促性腺激素剂量减少。评估了八个RCT，GH在提高获取的卵子数量和高质量胚胎率方面仅次于DHEA，但在改善临床妊娠率和活产率方面没有明显的益处。Cochrane系统综述指出，由于试验中GH的剂量和方案各异，对妊娠结果的影响是不确定的，结果需要谨慎解释。然而，前瞻性的大规模临床研究可能还存在不同的诊断标准和COS方案，这可能增加了偏倚和不精确的风险。因此，需要进一步的研究来全面确定GH作为IVF辅助治疗的角色。

TEAS是一种非侵入性和无痛的混合疗法，结合了经皮电神经刺激和传统的中医针灸。TEAS最近在生殖医学中形成了共识小组。多个RCT显示，TEAS显著增加了胚胎植入率、临床妊娠率和活产率，改善了患者的基本内分泌水平和子宫内膜容受性，增加了胚胎数量和优质胚胎数量。然而，在当前的荟萃分析中，TEAS并没有在改善POR患者的妊娠结果方面表现出更好的效果，并且与对照组相比也没有显著差异。然而，SUCRA值显示，与常规方案相比，联合TEAS在整体疗效方面更好。与临床发现的不一致可能涉及TEAS的各种可变参数，如频率、穴位选择、治疗周期，甚至操作员水平，这可能是影响临床效果的重要因素。因此，TEAS的潜在价值仍需要进一步验证。

研究的优点

我们的系统综述和网络荟萃分析严格使用了博洛尼亚标准来定义POR，从而最大程度地减少了异质性和偏倚的风险。

我们使用网络荟萃分析在统计模型中对多个治疗措施进行排名[18,19]，并涵盖了几个重要的临床结果，包括：（1）胚胎植入率；（2）高质量胚胎率；（3）周期取消率；（4）活产率；和（5）获取的卵子数量。这些结果可以为POR的临床辅助方案选择提供参考。

研究局限性

关于POR的定义尚无共识；在ESHRE组织在2011年提出博洛尼亚标准之后，一些专家指出一些风险因素的详细定义尚未解决，患者人群非常异质。在2016年，POSEIDON团队提出了一种基于卵子数量和质量的新分层方法，称为POSEIDON标准，但是使用这个标准进行大规模RCT可能会很困难。首先，必须说的是，我们严格使用博洛尼亚标准来定义POR。其次，我们的数据表明，四种辅助治疗的有效性取决于不同的临床结果。这些结果可能与具体的患者特点、治疗方案、随机性等因素有关，因此在具体治疗方案选择时应综合考虑。

结论

在这项荟萃分析中，我们发现辅酶Q10和DHEA对于改善POR患者的临床妊娠率具有积极的作用，而GH和TEAS在其他一些方面也有积极的影响。我们强调，每个辅助治疗措施都有其独特的临床效应，治疗选择应该因人而异。然而，我们的发现为改善POR患者的IVF妊娠结果提供了有益的参考。未来，还需要进行更多的大规模、多中心和高质量的RCT，以确认不同辅助治疗在不同POR患者中的效果，从而为临床实践提供更可靠的指导。

参考文献

Zhu, Fengya, et al. "TEAS, DHEA, CoQ10, and GH for poor ovarian response undergoing IVF-ET: a systematic review and network meta-analysis." Reproductive Biology and Endocrinology 21.1 (2023): 1-12.